Fuat Köprülü, 4 Aralık 1890 tarihinde İstanbul’daki Hâlid Ağa Konağı'nda doğdu. Sadrazam Köprülü Mehmet Paşa'nın soyundan gelmektedir. Edebiyat ve tarih alanında ilerlemek için hukuk öğrenimini yarıda bıraktı.
1909’da Fecr-i Âti topluluğuna katıldı. Şiirleri 1913’e kadar Mehâsin ve Servet-î Fünûn dergilerinde yayımlandı. Bu yıllarda “millî edebiyat” ve “yeni lisan” akımlarına karşıydı.
1910’dan sonra İstanbul'un çeşitli okullarında Türkçe ve edebiyat okuttu, liselerin edebiyat programını düzenledi. Ziya Gökalp çevresine girdikten sonra millî edebiyat akımını benimsedi; Türk tarihinin ilk dönemlerine kadar indi, ilk Türk topluluklarının tarih ve edebiyatlarını inceledi.
1913’te, Halit Ziya Uşaklıgil’den boşalan İstanbul Darülfünûnu'nda "Türk edebiyatı tarihi" müderrisliğine getirildi. Aynı yıl Bilgi dergisinde Türk edebiyatının hangi yöntemle incelenmesi gerektiğini tartışan “Türk edebiyatı tarihinde usul” adlı yazısı çıktı.
İlk büyük yapıtı, "Türk edebiyatında ilk mutasavvıflar" kitabıdır. 1923’te Edebiyat Fakültesi'ne dekan olarak atandı. ''Türkiye Tarihi'' adlı kitabı neşredildi. 1925’te Türkiyat Mecmuası’nı yayımlamaya başladı.
1928’de o zamanki adıyla "Türk Tarih Encümeni", Türk Tarih Kurumunun başkanlığına seçildi. 1931’de "Türk Hukuk Tarihi Mecmuası"nı çıkarmaya başladı. 1932-1934 arasında Divan Edebiyatı Antolojisi’ni çıkardı. 1933’te ordinaryüs profesör oldu, İstanbul Üniversitesi’nde birkaç kez dekanlık yaptı.
1934’te siyâsete atılarak Kars milletvekili seçildi. 1936-1941 arasında Dil ve Tarih Coğrafya Fakültesi’yle Siyasal Bilgiler Okulunda ders verdi.
1935’te, Paris’te "Türk Tetkikleri Merkezi"nde verdiği konferansların toplamı olan "Les Origines de L’Empire Ottoman" (Osmanlı İmparatorluğu’nun Kuruluşu) adlı kitabı yayımlandı ve büyük yankı uyandırdı.
Heidelberg ve Atina Üniversiteleri ile Sorbonne Kolejince onursal doktorluk unvanını verilen Köprülü, 1941’den sonra İslam Ansiklopedisi'nin yayımına katıldı. V.(Ara Seçim), VI., VII. Dönem Kars, VIII., IX., X. dönem İstanbul milletvekilliğine; aynı zamanda İstanbul ve Ankara üniversitelerindeki görevlerine devam etti.
Celâl Bayar, Adnan Menderes ve Refik Koraltan ile Demokrat Parti'yi kurdu. Demokrat Parti 14 Mayıs 1950 seçimlerini kazanıp iktidara gelince dışişleri bakanı oldu. 1956’ya kadar sürdürdüğü bu görevi sırasında Türkiye’nin NATO’ya girişinde etkin rol oynadı. 5 Temmuz 1957'de kurduğu partiyi tanıyamadığını söyleyerek Demokrat Parti'den istifa etti ve aynı yıl Hürriyet Partisine girdi.
Asıl yararlı çalışmalarını Türk edebiyatı araştırmaları oluşturur. Çok verimli bir araştırmacı olan Köprülü, ardında 1500'den fazla kitap ve makale bırakmıştır.
15 Ekim 1965 tarihinde Ankara'da, Türk Tarih Kurumu'ndan evine yürüyerek gittiği sırada trafik kazası geçiren Köprülü, daha sonra tedavi gördüğü İstanbul Baltalimanı Hastanesi'nde, 28 Haziran 1966'da öldü. Cenazesi 1 Temmuz Cuma günü Bayezid Camii'nde kılınan namaz ve İstanbul Üniversitesi'nde yapılan merasimden sonra Çemberlitaş'ta, Köprülü Mescidi'ne bitişik aile kabristanına defnedildi.
